En el año 1927, la teoría de enlace de valencia fue formulada, argumentando esencialmente que el enlace químico se forma cuando dos electrones de valencia, en sus respectivos orbitales atómicos, trabajan o funcionan para mantener los dos núcleos juntos, en virtud a los efectos de disminución de energía del sistema. En 1931, a partir de esta teoría, el químico Linus Pauling publicó lo que algunos consideran uno de los más importantes papeles en la historia de la química: "Sobre la naturaleza del enlace químico". En este papel, extendiendo los trabajos de Lewis, y la teoría del enlace de valencia (TEV) de Heitler y London, y su propio trabajo previo, presentó seis reglas para el enlace de electrones compartidos, las tres primeras de las cuales generalmente ya eran conocidas:

1. El enlace de par de electrones a través de la interacción de un electrón desapareado de cada uno de dos átomos.

2. El spin de los electrones tienen que ser opuestos.

3. Una vez apareados, los dos electrones no pueden tomar parte en enlaces adicionales.

Sus tres últimas reglas eran nuevas:

4. Los términos de canje de electrones para el enlace involucra sólo una función de onda de cada átomo.

5. Los electrones disponibles en el menor nivel de energía forman los enlaces más fuertes.

6. De dos orbitales en un átomo, el que puede traslapar en mayor cantidad con un orbital de otro átomo formará el enlace más fuerte, y este enlace tenderá a yacer en la dirección del orbital más concentrado.

A partir de este artículo, Pauling publicaría en 1939 un libro de texto: "Sobre la Naturaleza del Enlace Químico" que vendría a ser llamado por algunos como la "biblia" de la química moderna. Este libro ayudó a los químicos experimentales a entender el impacto de la teoría cuántica sobre la química. Sin embargo, la edición posterior de 1939 falló en explicar adecuadamente los problemas que parecían ser mejor entendibles por la teoría de orbitales moleculares. El impacto de la teoría del enlace de valencia declinó durante la decáda de 1960 y 1970 a la par con el crecimiento en popularidad de la teoría de orbitales moleculares, que estaba siendo implementada en muchos programas de grandes ordenadores. A partir de la década de 1960, los problemas más difíciles de la implementación de la teoría del enlace de valencia en programas de computadoras habían sido mayormente resueltos y la teoría del enlace de valencia vio un resurgimiento.